在炎症性疾病的研究中，衣康酸（Itaconate）被认为是一个潜在的抗炎代谢物。长期以来，其免疫调节功能主要基于科学家对骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）和细胞系的离体研究。研究表明，衣康酸能够抑制促炎细胞因子（如IL-6、IL-12）的产生，并抑制NLRP3炎症小体的激活，因此被视为多种炎症性疾病（例如脓毒症、肺纤维化、COVID-19）的潜在治疗靶点。然而，这类研究往往忽略了组织驻留巨噬细胞（如肺泡巨噬细胞（AMs））在体内独特微环境中对衣康酸的反应。肺泡巨噬细胞是肺部的主要固有免疫细胞，它们依赖于局部微环境维持其表型，并在宿主防御和肺组织稳态中发挥重要作用。与BMDMs相比，AMs的代谢特征更依赖于线粒体氧化磷酸化（OXPHOS），而其功能又受到肺泡内低葡萄糖微环境等因素的严格调控。

2025年6月，同济大学附属东方医院的研究团队在期刊《Cell Metabolism》上发表了一篇重要研究，标题为“Itaconate promotes inflammatory responses in tissue-resident alveolar macrophages and exacerbates acute lung injury”。该研究利用代谢组学和单细胞测序等技术揭示，衣康酸可以促进AMs中促炎细胞因子（如IL-6、IL-1β）的释放，并增强NLRP3炎症小体的激活。研究指出，肺泡微环境是这一差异的核心驱动因素，当将BMDMs移植至肺泡腔后，其对衣康酸的反应发生逆转。此外，衣康酸的衍生物（二甲基衣康酸、4-辛基衣康酸）在AMs中显示出抗炎效果，与天然衣康酸的作用相悖。体内外实验结果表明，衣康酸会加剧急性肺损伤，提示其在临床应用前需对不同组织驻留巨噬细胞的作用进行系统评估。

研究结果表明，Toll样受体4（TLR4）的激活能够诱导AMs中免疫响应基因1（IRG1）的表达和衣康酸的产生。体外实验中，分离的小鼠AMs在LPS刺激后，Irg1 mRNA水平显著升高。进一步的RNA-seq分析确认，Irg1是LPS激活的AMs中最显著诱导的基因之一。同时，衣康酸在AMs中显示出促炎作用，促进IL-6、IL-1β等促炎因子的释放，但对BMDMs则主要呈现抗炎作用。这反映出衣康酸在不同巨噬细胞亚群中的异质性免疫调节效果。

为了探究衣康酸在AMs中的促炎机制，研究进一步考察了NRF2、GSDMD和SDH的作用。值得注意的是，在缺乏NRF2和GSDMD的AMs中，衣康酸仍能促进IL-6、IL-12的表达及NLRP3炎症小体的激活。此外，衣康酸能够通过抑制SDH的活性重新塑造AMs的代谢状态，进而激活促炎反应。

本研究的发现强调了肺泡微环境对AMs免疫代谢特性的关键调控作用，显示AMs在离体培养后会逐渐丧失对衣康酸的反应性。这一结果提示肺泡微环境能够显著重塑巨噬细胞对衣康酸的应答特性，从而呈现出组织特异性的反应。更进一步，研究还发现衣康酸通过增强电子传递链复合物I（ETC-CI）的活性促进AMs的炎症反应，揭示了其在急性肺损伤中的加重作用。

总之，研究表明，衣康酸在促炎反应中的作用与BMDMs中的抗炎效果形成鲜明对比，进一步揭示了肺泡微环境如何通过调控巨噬细胞代谢，影响其对衣康酸的响应。这些发现为炎症性疾病的治疗提供了新的思路与方向，同时强调了对不同巨噬细胞亚群作用的深入研究的重要性。

尊龙凯时(中国区)人生就是搏，致力于推动生命科学与生物医学研究的进展。